Cáncer Gástrico Avanzado: nuevos agentes de acuerdo a un estudio
El Cáncer Gástrico es la quinta causa de muerte por Cáncer en el mundo y en Chile es la tercera causa de mortalidad por Cáncer en mujeres y la primera en hombres.
Las tasas de prevalencia más altas están en Asia, Europa del Este y Sudamérica, mientras que las más bajas en Estados Unidos y África.
Los objetivos del tratamiento en enfermedad avanzada son mejorar la calidad de vida y prolongar la sobrevida con la menor toxicidad. En la actualidad y con base a evidencia fase III, las opciones terapéuticas son restringidas y se limitan al uso de Quimioterapia y algunas terapias dirigidas como Trastuzumab (mAb – anti HER2) o Ramucirumab (mAb - anti VEGF), que han demostrado ser superiores en cuidados de soporte.
Sin embargo, a la fecha los avances han sido discretos, por lo que se hace necesario el uso de herramientas más efectivas para el tratamiento de Cáncer Gástrico Avanzado.
Estudios realizados
Una serie de estudios randomizados y metaanálisis son la evidencia que soporta el beneficio de la Quimioterapia Sistémica en Cáncer Gástrico Avanzado. Un metaanálisis de varios estudios que compararon Quimioterapia vs cuidados de soporte demostró un significativo beneficio en OS a favor de Quimioterapia (HR 0.37, 95% CI 0.24-0.55), que se traduce en una mejoría en sobrevida de 4.3 a 11 meses. Varios son los agentes citotóxicos activos como Fluoropirimidinas, Taxanos, Platinos e Irinotecan.
La recomendación es priorizar el uso combinado vs monoterapia, beneficio demostrado por un metaanálisis que señala un HR para riesgo de mortalidad de 0.82 (95% CI 0.74-0.90) a favor de la combinación, pero que lamentablemente se traduce en sólo 1.5 meses de ventaja en sobrevida.
La emergencia en la identificación de drivers específicos, como la amplificación de la proteína HER2, ha sido uno de los mayores aportes en los últimos años. Es así como el estudio fase III ToGA, publicado el año 2010, que comparó el uso de Quimioterapia Estándar con Cisplatino asociado a FU con o sin Trastuzumab demostró mejoría significativa en OS en la rama combinada a Trastuzumab (13.8 vs 11.1 meses).
Lamentablemente, la evidencia de estos datos sólo soporta el uso de esta combinación a un subgrupo de pacientes con enfermedad avanzada, ya que sólo un 7-22% de Tumores Gastroesofágicos tienen amplificada la expresión de esta proteína.
La reducción del crecimiento tumoral y vascular en modelos animales y la asociación de mal pronóstico con niveles séricos y tumorales elevados de VEGF en pacientes con Adenocarcinoma Gástrico permitió entender la importancia de la señal VEGFR-2 como target terapéutico en Cáncer Gástrico Avanzado.
El estudio fase III REGARD trial, demostró un significativo beneficio en sobrevida para Ramucirumab, anticuerpo monoclonal que bloquea la activación del receptor VEGFR-2 comparándolo contra placebo. El beneficio en sobrevida global (5.2 versus 3.8 meses, HR 0.78; 95% CI 0.60-0.998) fue demostrado en 355 pacientes con Cáncer Gástrico y de la unión gastroesofágica avanzada, previamente tratados.
Los esfuerzos por mejorar los datos existentes conducen al desarrollo del estudio fase III RAINBOW, el cual propuso comparar la efectividad de la combinación de Quimioterapia con base en Taxol asociado a Ramucirumab o placebo. Beneficio en sobrevida demostrada en 665 pacientes con Cáncer Gástrico y de la unión gastroesofágica avanzados, previamente expuestos a Quimioterapia de primera línea. La mediana de sobrevida global fue significativamente mejor para la asociación de Ramucirumab y Quimioterapia (9.6 versus 7.4 meses, HR 0.807, 95% CI 0.678-0.962).
El entendimiento de la relación entre el sistema inmune y Cáncer, primero a través del modelo en Melanoma, ha permitido explorar en forma acelerada el uso de inhibidores de checkpoint específicos en Cáncer Gástrico Avanzado. La proteína PD-1 (Programmed Death 1 Protein) es el principal receptor checkpoint inmune expresado por células T activadas y los Tumores Malignos usan esta vía para evadir la vigilancia del sistema inmune. Así, la proteína PD-1 se fija a sus ligandos PD1-L1 y PD1-L2 expresados en la célula tumoral gatillando el consiguiente estado de inmunosupresión y evitando que el sistema inmune rechace la presencia del tumor.
Datos preclínicos sugieren que la expresión de PD-L1 está upregulated en Cáncer Gástrico posterior a la infección por helicobacter pylori resultando en una disminución de la proliferación de células T. Se estima en varios estudios, que la expresión de PD-L1 es detectada en más del 40% de muestras de Tumores Gástricos. El estudio fase Ib KEYNOTE-012 evaluó la seguridad y actividad de Pembrolizumab, un anticuerpo anti PD-1 en pacientes con expresión de PD-L1 y Adenocarcinoma Gástrico y de la unión gastroesofágica. Se evaluaron 32 pacientes con enfermedad avanzada, de los cuales 85% habían recibido líneas de tratamientos previos, reportándose disminución en el tamaño de las lesiones target en hasta un 53% y respuestas objetivas (proporción de pacientes con respuesta completa y parcial) y persistentes en el tiempo en hasta un 23% de los pacientes. Los datos de KEYNOTE-012 Trial evidencian la potencial importancia de la vía PD-1 en Cáncer Gástrico mostrando datos de actividad antitumoral y seguridad. Varios estudios Fase II y Fase III que combinan Pembrolizumab y Quimioterapia están en curso (KEYNOTE-052, KEYNOTE-061 y KEYNOTE-062).
Una de las más importantes señales coestimulatorias que restringe la óptima respuesta de las células T a la presencia de auto-antígenos es el receptor CTLA4 (Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 molecule). La unión de CTLA4 ligando de una célula presentadora de antígeno conduce a una menor expansión de células T. Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se fija a CTLA4 y de esta forma incrementa la respuesta inmune bloqueando la interacción de CTLA4 con el receptor de la célula presentadora de antígeno. CHECKMATE-032 es un estudio Fase I/II que evaluó seguridad y eficacia del uso de Nivolumab (mAb anti PD-1) sólo o asociado a Ipilimumab (mAb anti-CTLA4) en pacientes con Cáncer Gástrico Avanzado previamente tratados. En el grupo expuesto a la combinación de Nivolumab (1mg/kg) asociado a Ipilimumab (3mg/kg) se obtuvo tasas de respuesta objetiva (ORR: respuesta completa más respuesta parcial) en un 26% de los pacientes y tasa de control de enfermedad (ORR más enfermedad estable) en un 38%. CHECKMATE-032 pone en discusión la hipótesis que el doble bloqueo pudiera ser más activo, no excluyendo la importancia del perfil de toxicidad, que es algo mayor para la combinación.
El estudio JAVELIN fase Ib propuso evaluar actividad clínica y seguridad de Avelumab, un anticuerpo monoclonal humanizado anti PD-L1, en pacientes con Cáncer Gástrico y Tumores Gastroesofágicos Avanzados, basados en el nivel de expresión de PD-L1. Avelumab mostró un aceptable perfil de seguridad y de actividad clínica, tanto respuesta objetiva como estabilización de enfermedad independiente del estatus de expresión de PD-L1 tumoral. Dato interesante lo constituye que la mediana de tiempo a la progresión fue mayor en el grupo de pacientes con expresión de PD-L1 (36 vs 11,6 semanas). Estos datos deben ser confirmados por estudios con diseño fase II y III.
La aplicabilidad y desarrollo de inhibidores de otros checkpoints están en desarrollo. Claudina (CLDN) 18.2 es una proteína de anclaje de las uniones intercelulares, expresada en una amplia variedad de Tumores Malignos (70-90%), como Cánceres de Vía Biliar, Gástrico y de Ovario, que no están presentes en tejidos sanos (excepto Gástrico). IMAB362 es un anticuerpo monoclonal altamente específico para CLDN 18.2 y su acción está determinada por una variedad de mecanismos como citotoxicidad celular mediada por anticuerpo (ADCC), citotoxicidad mediada por complemento (CDC) y en combinación con Quimioterapia mediante la inducción de citokinas proinflamatorias y el incremento de la infiltración tumoral por linfocitos T. Un estudio fase II comparó el uso de IMAB362 asociado a quimioterapia con esquema EOX (Epirrubicina, Oxaliplatino y Xeloda) versus sólo Quimioterapia con igual esquema. Los datos finales mostraron mejor sobrevida libre de progresión de 7.9 versus 4.8 meses (end point primario) y mejor sobrevida global de 13.2 versus 8.4 meses (end point secundario) a favor de la rama combinada a IMAB362, en pacientes con sobreexpresión de la proteína CLDN 18.2. Alentador es poder evaluar resultados en un estudio fase III.
En Cáncer, muchas respuestas iniciales a terapias son lamentablemente seguidas de recaída, temprana o tardía, con la consiguiente resistencia a futuros tratamientos. Las células cancerígenas son altamente heterogéneas, incluso en un mismo individuo, en términos de potencial maligno, sensibilidad a drogas y su potencial para generar Metástasis y recaída. La denominación de células cancerígenas hipermalignas ha derivado en la génesis de un concepto desarrollado de Cancer Stem Cell (CSC) cuya característica es ser altamente tumorigénicas, responsables del continuo crecimiento de células malignas, iniciadoras de Metástasis y resistentes a Quimioterapia y terapias target. Así nace la hipótesis que la inhibición de CSC puede ser efectiva en suprimir el desarrollo de Metástasis y prevenir recaídas. La vía Stat3 (signal transducer and activator of transcription 3) es crítica en mantener la viabilidad de CSC. BBI608 es una pequeña molécula que inhibe la trascripción génica conducida por Stat3. El estudio BBI608-201 fase Ib/II fue diseñado para evaluar seguridad y efectividad en pacientes con Cáncer Gástrico y Gastroesofágico Avanzado expuestos al uso de BBI608 asociado a Quimioterapia con Taxol. Los resultados fueron atractivos con una 15% de respuestas objetivas (ORR) y 54% de tasa de control de enfermedad (DCR). Está actualmente en curso el estudio multicéntrico fase III en pacientes con Adenocarcinoma Gástrico y Gastroesofágico Avanzado, randomizado a BBI-608 (Napabucasin) más Quimioterapia (Taxol) vs Quimioterapia sola como tratamiento de segunda línea.
El entendimiento de los actores involucrados en el microambiente tumoral y el constante estado inflamatorio como inhibidores de MMP9, constituye otra línea de investigación alentadora. MMP9 tiene múltiples roles en Oncología, promoviendo la capacidad de invasión, angiogénesis, Metástasis y la inflamación asociada a tumor. Así degrada y modela la membrana basal y matriz extracelular, estimula el desarrollo de señales paracrinas entre la célula tumoral y el estroma, y además promueve un estado de inmunosupresión local disminuyendo el reclutamiento y activación de células T en el tumor. Un estudio Fase Ib evaluó seguridad y eficacia de la molécula GS-5745, un anticuerpo monoclonal anti MMP-9 que se fija a MM-9 e inhibe su actividad enzimática asociado a esquema de Quimioterapia FOLFOX (5FU-LV + Oxaliplatino) en pacientes con Cáncer Gastroesofágico Avanzado.
Resultados de este estudio muestran tasas de respuesta objetiva de hasta un 55% en pacientes sin tratamientos previos y una media de duración en la respuesta de 10.6 meses. Está actualmente en curso el estudio Fase III.